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科研进展

武汉病毒所/生物安全大科学中心在乙酰化修饰对天然免疫调节机制研究方面取得新进展

来源: 时间:2020-08-27
       天然免疫应答是机体应对病原微生物入侵的第一道防线,在杀伤病原微生物、清除感染细胞和维持体内稳态等方面发挥关键作用。蛋白质翻译后修饰(protein post-translational modifications, PTMs)广泛参与调控各种通路中信号分子的激活。近年来,非组蛋白乙酰化修饰(non-histone acetylation)在天然免疫应答中发挥的功能逐渐被关注,并且非组蛋白乙酰化修饰对调控蛋白稳定性、酶活性、亚细胞定位和蛋白与蛋白/DNA间相互作用十分重要。而乙酰化协同其它翻译后修饰对天然免疫应答中信号分子活性的调控仍需探索。

        近日,中国科学院武汉病毒研究所/病毒学国家重点实验室/生物安全大科学研究中心陈继征/陈新文团队在国际学术期刊《蛋白 细胞》(Protein Cell)上发表了以“Histone deacetylase 3 promotes innate antiviral immunity through deacetylation of TBK1”(组蛋白去乙酰化酶3通过去乙酰化TBK1促进抗病毒天然免疫)为题的论文成果,博士生唐婕琳为第一作者。该论文发现HDAC3在体内外水平都可正调天然免疫应答,作用于信号通路中TBK1,并促进Ⅰ型干扰素产生。该团队首次发现病毒感染时相中TBK1活化伴随着翻译后修饰乙酰化的动态调控,呈现先增强再减弱的趋势。HDAC3可以直接去乙酰化TBK1 Lys241、Lys692位点增强TBK1激酶活性,其中TBK1 Lys241位点的乙酰化修饰水平在病毒早期刺激时相中明显增强,随后伴随着天然免疫信号通路活化而减少。进一步机制研究发现TBK1 Lys241位点的乙酰化可增强TBK1与IRF3的相互作用,而Lys241位点的去乙酰化增强了TBK1磷酸化IRF3的能力;与此同时,他们发现TBK1 Lys692位点的乙酰化修饰水平也呈先增强再减弱的调控趋势,TBK1 Lys692位点乙酰化修饰会抑制TBK1二聚体的活化及自身激酶活性。HDAC3通过去乙酰化TBK1增强TBK1激酶活性,反之发现TBK1作为激酶也可以磷酸化HDAC3 Ser424位点增强其去乙酰化酶活性。

        该工作得到了中国科学院青年创新促进会(陈继征)以及国家重点研发计划(陈新文,2018YFA0507200)的支持。

HDAC3去乙酰化TBK1调控天然免疫通路示意图 
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