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科研进展

武汉病毒所筛选得到四级病原卢约病毒的进入抑制剂

来源: 时间:2021-12-31
       近日,微生物学国际学术期刊Frontiers in Microbiology《微生物学前沿》发表了中国科学院武汉病毒研究所/生物安全大科学研究中心肖庚富、王薇团队的最新研究成果。论文题为“Screening and Identification of Lujo Virus Entry Inhibitors From an Food and Drug Administration-Approved Drugs Library”(基于FDA批准药物库筛选并鉴定卢约病毒进入型抑制剂)。该团队成功筛选到阻断卢约病毒(Lujo virus, LUJV)进入的抑制剂,并通过揭示抑制剂的作用机制,进一步的揭示了LUJV的进入机制。

       LUJV属于沙粒病毒科(Arenaviridae),哺乳类沙粒病毒属(Mammarenavirus)。LUJV作为一种四级病原,能够引发严重的病毒性出血热。赞比亚和南非于2008年报道了5例LUJV感染病例,其中4例死亡,病亡率高达80%。由于目前没有特异性治疗LUJV感染的药物与疫苗,因此迫切需要研发有效并且安全治疗LUJV感染的药物。

       该研究团队利用以水疱性口炎病毒(VSV)为骨架,外带LUJV包膜糖蛋白(GPC)的重组病毒,对FDA批准药物库进行高通量筛选。经过多轮筛选,得到曲美替尼、马尼地平、乐卡地平三种靶向LUJV进入的药物。曲美替尼通过抑制LUJV-GPC介导的膜融合来抑制LUJV的进入。通过筛选曲美替尼的耐药病毒株,发现LUJV-GP2 跨膜区的410位点由半胱氨酸突变为甘氨酸后,可以使LUJV获得耐药性。曲美替尼对沙粒病毒表现出广谱抗病毒效果。进一步的研究发现,曲美替尼也可以通过靶向位于SSP-GP2互作界面的F446位点抑制旧世界沙粒病毒的进入。马尼地平和乐卡地平是二氢吡啶类钙离子通道抑制剂,并对新世界沙粒病毒表现出广谱抗病毒效果。敲降钙离子通道蛋白亚基CACNA1S,会降低LUJV的感染,提示这两种抑制剂通过靶向钙离子通道抑制LUJV的进入。

该研究发现了治疗LUJV感染的候选药物,揭示了钙离子通道在LUJV感染中的作用,同时强调了位于GPC跨膜区的关键氨基酸在LUJV感染过程中的关键作用,为抗病毒药物的研发提供了重要参考。

       武汉病毒所博士研究生曹浚垣、硕士研究生董思琦和实验员刘洋为该论文的共同第一作者,肖庚富研究员与王薇副研究员为该论文的共同通讯作者。该工作得到国家重点研发计划(2018YFA0507204)、国家自然科学基金(82172273, 31670165)、中科院武汉国家生物安全实验室高端用户培育项目(2019ACCP-MS03)、病毒学国家重点实验室开放研究基金项目(2018IOV001)资助。

图1:LUJV入侵抑制剂的筛选与鉴定

文章链接:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8675865/
 
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