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科研进展

武汉病毒所揭示氧化损伤在遗传性朊病毒疾病发生中的作用机制

来源:病毒生物化学学科组 时间:2014-12-17

  

 

   近日,中国科学院武汉病毒研究所在朊病毒导致神经变性疾病的机制研究中取得新进展,相关研究成果“Methionine oxidation accelerates the aggregation and enhances the neurotoxicity of the D178N variant of the human prion proteinBiochimica et Biophysica Acta- Molecular Basis of Disease刊印发表(BBA. 2014 Dec;1842(12 Pt A):2345-56. doi: 10.1016/j.bbadis),第一作者为博士生冯博雅,通讯作者为周拯副研究员和肖庚富研究员。 

 

  朊病毒病(prion diseases)是由朊病毒蛋白构象的异常变化引起的神经系统变性疾病,人的库鲁病(Kuru)、吉斯综合症(GSS)、致死性家族性失眠症(FFI)和克雅氏病(CJD)均属于此。目前已经发现四十多种朊蛋白基因突变与遗传性朊病毒病的发生相关,其中D178N/M129能够引起人致死性家族性失眠症,而D178N/V129则引起人克雅氏病。肖庚富课题组早在2005年就与武汉协和医院合作鉴定出国内首例致死性家族性失眠症病例及其家系,并发现D178N基因突变与129位甲硫氨酸(M)连锁,随后又与同济医院、同济医学院法医系合作再度发现多例病患,引起国内外同行关注(Yu et al. J Neurol. 2007) 

 

  遗传性朊病毒病作为一种神经退行性疾病,与人类的衰老联系紧密,而衰老通常伴随着细胞内氧化应激的紊乱。以此作为出发点,该课题组近年来着眼于研究氧化损伤对朊病毒蛋白D178N突变体的影响,并深入研究朊病毒蛋白D178N突变体的氧化损伤导致的细胞内寡聚、集聚及随之引起的神经细胞毒性。结合质谱、圆二色光谱及差示扫描量热等技术,该项研究发现相对于野生型朊病毒蛋白,D178N突变体对于氧化更加敏感,甲硫氨酸(M)氧化损伤导致D178N突变体的稳定性显著降低,同时伴随有寡聚体的形成。在神经细胞N2a中的相关实验表明,氧化引起D178N突变体在细胞中形成更加剧烈的集聚,且这种聚集体具有相对强的蛋白酶K抗性并能够引起更加显著的神经细胞凋亡。 

 

  上述研究结果首次将氧化应激,尤其是甲硫氨酸的氧化导致的朊蛋白氧化损伤与遗传性克雅氏病联系在一起,为理解衰老与遗传性朊病毒病的发生提供了理论依据,也为阿尔兹海默症及帕金森症等其它神经退行性疾病的发病机制研究提供了重要参考。 

    

    文章链接:http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443914002932

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